Voluto da Papa Pio VI per il nipote Luigi Braschi Onesti, la costruzione inizia nel 1792,sull'area dove sorgeva il quattrocentesco palazzo Orsini, oggi nel cuore di Roma tra Corso Vittorio Emanuele II e Piazza Navona.
Nel 1871, gli eredi Braschi vendono il palazzo allo Stato Italiano, che lo utilizza inizialmente come sede del Ministero dell'Interno. Dal 1952 è sede del Museo di Roma.
Chiuso per inagibilità nel 1987, nel 1990 la proprietà del palazzo passa all’Amministrazione Capitolina che inizia complessi e ingenti lavori di ristrutturazione e restauro. Riapre al pubblico nel 2002.
Nel 2017 viene inaugurato il nuovo allestimento, con il recupero interno dei piani superiori. Il primo piano del museo è destinato a ospitare le mostre temporanee.